药品生产场地注册变更 药企资源整合浪潮来袭

3月21日，国家食品药品监督管理总局在官方网站发布《药品生产场地变更注册审批管理规定》的征求意见稿，同时在中国政府法制信息网公开征求意见系统挂网，面向社会公开征求意见。

此时距离上一次CFDA就药品生产场地变更注册审批公开征求意见已经超过了五个月。作为在技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等各种情形之中都有可能发生的环节，药品生产场地变更的手续繁琐与否、审批渠道通畅与否对于药品生产企业的重要性毋庸置疑。而一个现实的情况则是，在相当长一段时间以来，我国一直未对药品生产场地变更的注册管理提出统一要求，相关要求散见于药品技术转让有关的文件以及《药品注册管理办法》之中，这也就造成在具体操作层面上，申请条件和要求、审批程序等都不尽相同。

而即将通过征求意见正式发布的《药品生产场地变更注册审批管理规定》则将使得这种情况大为改观。相较于此前的版本，新版《征求意见稿》在保留原有要求的基础上，在更大程度上简化了药品生产场地变更的注册审评，也更为明确了药品上市许可持有人制度在未来将要扮演的角色。当然，一些要求也更为细化，例如对于制剂与原料药的不同规定。

更值得注意的一点是，在药品上市许可持有人制度已被明确纳入《药品管理法》修订的大背景下，此次CFDA所公布的药品生产场地注册变更流程简化，以及此前所明确的药品技术转让要求松绑，都明显透露出来一个信号：中国医药产业即将迎来一个巨大的资源整合与置换的时代，格局重构之下，药品生产企业之间的兼并重组是一个必然的趋势，一大批中小型制药企业或许从此退出历史舞台！

1、两版征求意见：异同在哪？

最大的不同，在于对药品上市许可持有人制度的表述。

2017年10月12日，食药监总局办公厅发布了公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见，正式将药品生产场地变更注册这一话题提至公开讨论的层面。

之所以要进行修改，第一版时所提出的目的也很明确，即“为促进新药研发成果和生产技术合理流动，鼓励药品生产企业兼并重组，规范药品生产场地变更的注册行为。”而新版本的表述则为“为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励药品上市许可持有人、药品生产企业兼并重组，规范药品生产场地变更的注册行为”。唯一的区别，在于新版本对药品上市许可持有人进行了突出。

之所以如此，很大程度上应当是因为随着药品上市许可持有人制度的试行及即将来临的全面推广，越来越多的药品生产场地变更的行为会随之发生。而其中在未来最容易发生的一种情况，便是同一集团间的药品生产场地变更。在MAH制度下，药品生产企业集团公司将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有将成为一种趋势，此后集团公司再按照各控股子公司的生产加工能力将产品进行调配整合，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地。

而此次公布的《药品生产场地变更注册审批管理规定》便对这种情况进行了说明，即“变更前后的药品生产地址均属于同一集团，经评估变更前后药品质量保证体系基本一致，生产设备、标准操作规程、人员的生产操作经验等均保持一致，变更后的药品生产地址曾接受并通过总局核查机构组织的GMP检查或者生产现场检查，”这一情形可以实行简化注册，申请人按照中度变更程序进行申报即可，即首先向总局提出变更补充申请，总局药品神评机构受理补充申请后在规定期限内未予否定或者之一的，申请人即可实施变更。如此一来，集团内部申请变更的手续繁琐程度便大大降低。

针对药品上市许可持有人，新版规定还根据MAH制度本身的特点，针对性的进行了规定，即“变更前后的药品生产地址均属于同一药品上市许可持有人的药品合同生产场地，经评估变更前后药品质量保证体系基本一致，且变更后的药品生产地址曾接受并通过总局核查机构组织的GMP检查或者生产现场检查。”这一情形同样可以视为中度变更来进行简化注册。

而另一个值得注意的区别，则在于两份征求意见对于规定适用的范围定义有些许出入。在老版本中，中药、化学药品（原料药、制剂）、生物制品等相关注册申请的申报、审评、审批都适用于此规定。而在最新的表述中，则将“原料药”提出在外，并另行表述，“已上市原料药的药品生产场地变更按照相关规定在原料药、药用辅料和药包材登记平台办理相关信息变更登记。”

第三点差异则在于对于进口药品生产地址的变更。按照原有的规定要求，属于进口药品转让至中国境内引起的药品生产场地变更被批准时，转让前已取得用于境内分包装的大包装《进口药品注册证》、境内分包装批准证明文件的，国家食品药品监督管理总局应同时注销大包装《进口药品注册证》、境内分包装批准证明文件。而在新版的文件之中，这一时限则被延长至两年，即境外药品制药厂商及境内分包装企业应当在相关补充申请获得批准后2年内，提交注销原大包装及分包装批准证明文件的申请。

而在变更分类上，新老版本则基本上没有太多区别，都是基于药品生产地址的药品生产质量管理规范（GMP）检查历史（包括生产现场检查）、生产地址内所进行的操作以及药品的类别（包括特殊制剂、中药、生物制品等），根据对最终产品可能产生的影响程度，药品生产场地变更分为重大变更、中度变更、微小变更。

【重大变更，是指对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大影响的变更。属于重大变更的，申请人应当向国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）提出药品生产场地变更的补充申请，由总局药品审评机构受理、审评；审评符合要求的，批准变更，发给补充申请批件。

中度变更，是指对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小的变更。属于中度变更的，申请人应当向总局提出药品生产场地变更的补充申请，总局药品审评机构受理补充申请后在规定期限内未予否定或者质疑的，申请人可以实施该类变更。

微小变更，是指对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响的变更。属于微小变更的，申请人可以自行实施，同时向总局药品审评机构年度报告相关变更情况。】

2、资源整合浪潮来袭

实际上不管从哪个角度考虑，未来中国医药产业之中资源向龙头行业集中、产业结构进行大洗牌、中小企业在优胜劣汰之下迅速消亡，这都是一个必然的趋势。而此次CFDA出台药品生产场地注册变更的管理规定，一方面自然是从规章制度方面予以明确，对行业进行规范，而另一方，也自然的促进了这一必然趋势的到来。

首先要考虑的是，为何国家层面可以在此时对药品生产场地变更的注册审评予以宽松政策。作为与药品生产过程中的重要环节，药品生产场地的选择与确认都是经过多重审批，尤其是在GMP规范愈发严格的要求之下，其确定与变动都与药品的生产质量息息相关。也正因此过去相关的政策无法放开，一个重要的原因应当也是处于质量控制方面来考虑。但在如今，随着一致性评价政策的逐步推进、各类GMP检查的频繁进行，药品的生产质量与生产环境实际上已经在一定程度上得到了极大的改善，整个医药行业内包括国家标准的提高、从业人员规范意识的提高等都在进行，因此从提升行业集中度的角度来考虑，在药品生产场地变更方面进行松绑，这是一个必然的步骤。

在这种情况下，中国的医药产业需要往前迈一步，从一个资源分散、经营无序的状态，迈向高质量层次经营、业态集中的市场环境。值得注意的是，CFDA还明确了此次《规定》设计的简化程序的几个体现方面，其中排在第一位的，就是“不再要求药品技术转让的转出食品药品监管部门出具审核意见。”

要知道，这对于新药技术与生产技术的转让无疑是一个极大的松绑。省去转出省的审核意见，意味着地方保护的减少。而此次还同时规定，“不再区分新药技术转让与生产技术转让”，则更是在促进文号的流通上加了一个助力。在此前，新药技术转让与生产技术转让还是有着一定的区别，新药技术转让的限制与条件都比较多，但归根结底其实还是文号的转让。如今国家将此两者视为同一种情形，或许意味着，药品生产文号在企业间的转移口子已经打开。

但与此同时，质量这条红线仍然并未得以放松。一方面体现是，此次规定按照变更的影响程度不同划分了等级，其中重大变更仍然需要经CFDA相关部门批准同意后方可进行。而其次，文件也突出强调了责任主体的重要性，即规定药品上市许可持有人、药品生产企业为药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性及风险进行科学、合理的评估，并按照相关技术指导原则的要求，对变更前后药品质量进行全面分析和研究验证。而在研究验证过程中，变更前后药品质量的一致性则是被重点关注的内容。

相关链接：总局关于公开征求《药品生产场地变更注册审批管理规定（征求意见稿）》意见的通知

http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0778/226706.html